Prostaglandines et inflammation. Effet de l'aspirine (acides acétylsalicylique) sur la cyclo-oxygénase
Les
prostaglandines sont des hormones synthétisées localement
et interviennent dans le processus d'inflammation. Ce sont des molécules
formées à partir de l'acide
arachidonique (produit de l'hydrolyse des phospholipides par la
phospholipase A2)
par intervention de la cyclo-oxygénase (COX) qui est une enzyme
bifonctionnelle, catalysant à la fois la cyclo-oxygénation
(cyclo-oxygenase) et peroxydation (peroxydase).
البروستاغلاندين هرمون يتم تصنيعه محليًا ويشارك في عملية الالتهاب و هو عبارة عن جزيئات تنبثق من الحمض الأراشيدوني الناتج عن تحلل الدهون المفسفرة بواسطة أنزيم الفسفوليباز A2). في المرحلة الثانية، يخضع الحمض الأراشيدوني هذا إلى فعل أنزيم سيكلوأكسيجناز (كوكس COX)
Aspirin. Exercice (source:
http://xray.bmc.uu.se)
Aspirin
inhibits cycloxygenase in blood platelets. One of it effects is to
slow blood clotting. The effects of aspirin wear off on the same time-scale
as the platelets themselves are broken down (and new ones made). What
kind of inhibitor is aspirin?
Answer:
Aspirin is an irreversible
inhibitor of the cyclo-oxygenase. If it was a reversible
inhibitor it would be released from binding to the enzyme when the
levels of free aspirin in the blood decreases as it is cleared
from the body. This rate is much faster than the life-time of blood
platelets. Blood platelets do not have nuclei and therefore do not
synthesize new protein. The activity is restored only when new platelets
are formed with fresh and active cyclo-oxygenase.
Une fois, l'acide arachidonique est libéré à
partir de la membrane cellulaire, il est est transformé en prostaglandines.
Les
prostaglandines sont des médiateurs de l'inflammation. Elles
sont synthétisées à partir des phospholipides
membranaires fournissant l'acide arachidonique (acide en C20,
voir structure JMOL
des acides gras) qui subit une bis-oxygénation pour
avoir la PGG2 et une réduction de cette dernière
par peroxydation (réaction par la peroxydase).
Ces
deux réactions sont catalysées par la même enzyme:
la cyclo-oxygénase (COX), appelée aussi PGH synthase.
La catalyse est effectuée en 6 étapes:
Cyclo-oxygénase
sous plusieurs isoformes ?
La
cyclo-oxygénase (COX) est une enzyme bifonctionnelle. Elle
existe sous plusieurs isoformes COX-1, COX-2, COX-3 qui sont des formes
de la même enzyme. Mais diffèrent par des propriétés
catalytiques (exemple: la COX-2 préfère mieux le substrat
2-arachidonyl glycérol). Aussi la COX-1 est dite 'forme constitutive',
la COX-2 est une 'forme induite'.
Cyclo-oxygénase
et médicaments inhibiteurs. Aspirine ? أسبيرين
La
COX est inhibée par une famille de médicaments connus
par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs: non-steroidal
anti-inflammatory drugs) comme l'aspirine (acide acétylsalicylique).
L’aspirine est un ester synthétisé à partir
de l’acide salicylique où l’hydrogène du groupe
hydroxyle -OH porté par le cycle benzénique est remplacé
par un groupe acétyle -CO-CH3. L’estérification
par l’acide acétique est peu rentable. De ce fait, l'emploi
de l’anhydride acétique en excès permet d’obtenir
un rendement maximal.
Mécanisme d'inhibition enzymatique de la COX exercée par l'aspirine
ميكانيزم تثبيط الأسبيرين لأنزيم كوكس
L'aspirine
est un donneur du groupe acétyl (devenant acide salicylique).
L'acétyl se fixe sur le groupe OH de la sérine (un acide
aminé de la cyclo-oxygénase). La COX se trouve ainsi
inhibée de façon irréversible (applications
des inhibiteurs).
l'acide arachidonique est libéré à
partir de la membrane cellulaire, il est est attiré
dans une structure sous forme de 'canal' au niveau de la COX (enzyme) où
il sera transformé. Un hème joue un rôle capital
dans la catalyse. L'aspirine (acide acétylsalicylique), en fixant
sa partie acétyl sur la serine 530 inhibe, de façon irréversible,
la COX. Il en résulte l'abolition des effets des prostaglandines,
dont l'inflammation.
Le site
actif de la cyclo-oxygénase (ici COX-1) fait intervenir
l'acide aminé Glu 324 qui permet l'ionisation de Arg
120 devant fixer l'acide arachidonique (ou certains anti-inflammatoires)
grâce à sa fonction carboxylique terminale. La serine
Ser 530 sera acétylée lors de la liaison de l'enzyme
avec l'aspirine. La tyrosine Tyr 385 joue un rôle essentiel
dans la catalyse. Par interaction avec le fer de L'hème, il
forme un radical tyrosyl. Les acides aminés Tyr 355
et Arg 120 constituent un rétricissement du canal hydrophobe.
