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Dans le cas des inhibiteurs d'enzymes (مثبطات الأنزيمات), plusieurs applications sont disponobles dont les sulfamides, méthotrexate et les antiviraux.
- Livre 'Sciences de la vie. Protéines et Enzymes', Baaziz 2013:
306 pages, 2013, ISBN : 978-99-54-32-663-3 + DVD mis à jour 2018
+ Assistance
- Livre 'Structures et Métabolisme des Sucres', Baaziz, 2018(+ DVD, 400 QCM):
- Présentation
du livre
- Afiche annonce du livre
Exemples
et application d'inhibiteurs compétitifs.
Un grand nombre de médicaments
sont des inhibiteurs compétitifs. Leur développement
est facilité par l'identification d'une enzyme cible, sa purification
et sa cristallisation. La connaissance précise de la structure
tertiaire tridimensionnelle) permet l'adaptation des substances inhibitrices
au site actif de façon
plus précise. Ceci permet la diminution des risques d'effets
indésirables sur des enzymes apparentées. Cette même
approche permet de développer des inhibiteurs irréversibles
(inactivateurs).
En chimiothérapie on choisit les inhibiteurs de faible Ki pour
bloquer une activité enzymatique de conséquences néfastes
pour un organisme. En effet, plus le Ki est faible plus l'inhibiteur
est intimement lié à l'enzyme (Constante KA (cte
d'association) très élevée pour le cmplexe EI).
Exemples de médicaments inhibiteurs réversibles d'enzymes:
Les sulfamides. Ces antibiotiques sont largement utilisés
en thérapeutique anti-infectieuse.
Vidéo
sur les inhibiteurs compétitifs (interactions avec l'enzymes,
équation de vitesse, représentations graphiques, Exemples
d'applications)
Aller à: Inhibiteur compétitif. Version Ar
Etant des analogues de l'acide p-aminobenzoïque, les sulfamides entrent en compétition avec ce substrat lors de la biosynthèse de l'acide folique nécessaie pour la croissance des bactéries. Les sulfamides ne sont pas nocifs pour l'Homme qui ne synthétise pas l'acide folique.
Vidéo: AZT et Sulfamides (Version Fr)
--> Voir la Version Ar: AZT et Sulfamides
Le méthotrexate.
Cette substance est un médicament anticancéreux. Il est analogue structural du tétrahydrofolate et inhibiteur compétitif
puissant de la dihydrofolate réductase (DHFR) sur laquelle
il se fixe 1000x mieux que le substrat naturel. La DHFR catalyse la réaction 7,8-dihydrofolate + NADPH ----> 5,6,7,8-tetrahydrofolate
+ NADP+. Le produit tetrahydrofolate est nécessaire pour la
synthèse d'autres molécules comme les purines.
Le sildenafil citrate (Viagra®) est un analogue du cGMP
et en conséquence un inhibiteur compétitif de la
phosphodiesterase de type 5 spécifique du cGMP
(PDE5). Il augmente l'effet du signal transmis par le NO dans les
corps caverneux du pénis et renforce l'érection. Comme
l'inhibiteur est également actif sur PDE1 (>80x), PDE2,
PDE3, PDE4 (>1000x) et PDE6 (10x), il a des effets secondaires.
En effet, PDE3 et PDE6 sont impliquées, respectivement, dans
la contraction cardiaque et la vision des couleurs.
Zanamivir (Relenza®), utilisé par inhalation, et GS4104 (Tamiflu®) forme utilisable oralement de la substance active, GS4071, sont des inhibiteurs compétitifs (KI < 1 nM) de la neuraminidase du virus de la grippe. Le virus a besoin de cet enzyme pour se détacher de la cellule qui l'a produit.
Les 'inhibiteurs digestifs' des plantes. Ils inhibent la digestion du tissu végétal par les protéases et les amylases des herbivores. Ce sont des inhibiteurs de protéases et d'amylases. En affectant les inhibiteurs des protéases, amylases, la cuisson peut augmenter la digestibilité des aliments.
Comme pour le cas des inhibiteurs compétitifs, la connaissance de
la structure et des propriétés physico-chimiques d'une
enzyme permet de développer plusieurs inhibiteurs irreversibles
correspondants. En chimiothérapie, l'effet des inhibiteurs
irréversibles est plus durable. En effet, l'activité
enzymatique est bloquée, jusqu'à ce que l'organisme
aie de nouveau resynthétisé l'enzyme. Les inhibiteurs
réversibles peuvent être rapidement perdus par dilution
et l'enzyme retrouve donc son activité.
les procédures suivies pour le développement et l'application
de plusieurs inhibiteurs comme les inhibiteurs de la protéase
du VIH et le Viagra sont disponibles sur internet.
Exemples de médicaments qui sont des inhibiteurs irréversibles:
La pénicilline. Ce médicament est un inhibiteur
irréversible qui modifie de manière covalente la
transpeptidase des bactéries entravant ainsi leur croissance
(les empêchant ainsi de construction des parois) et leur développement
(division).
L'aspirine. Cet anti-inflammatoire modifie chimiquement la
cyclooxygénase et empêche ainsi la synthèse
de prostaglandines, signaux d'inflammation (voir prostaglandines,
cyclooxygenase et aspirine).
les gaz de combat. Ces gaz sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
qui est nécessaire pour inactiver le neurotransmetteur acétylcholine.
بعض تطبيقات المثبطات الأنزيمية غير العكسية
من
أشهر المثبطات غير العكسية ، غاز الأعصاب
المستخدم في الحروب الكيميائية (مثل غاز
السارين، Sarin) ، ومركبات فسفورية أخرى (إيزوفلوروفات،
Isofluorophate) المستخدمة كمبيدات حشرية (أنظر
الرسم التالي).
هكذا، يعتبر مركب ديإيزوبروبيل فلوورفسفات(Diisopropyl
fluorophosphate, DFP) مثبط غير عكسي لأنزيم أسيتيل
كولين إستيراز (Acétylcholinestérase) الذي
يتحكم في كمية الأسيتيل كولين (Acétylcholine)،
الناقل العصبي (Neurotransmetteur) الذي ينظم النشاط
العضلي. يقوم أنزيم أسيتيل كولين إستيراز
بتفكيك (حلمأة) الأسيتيل كولين إلى أسيتات
و كولين، مانعا تجمعه و ضامنا لعودة الراحة
بعد النشاط. من بين أعراض المثبط السم،
التشنجات العضلية المؤدية إلى الموت الحتمي.
يلتصق مركب DFP نهائيا بمجموعة الهيدروكسيل للسيرين، حمض أميني حيوي في الموقع النشيط للأنزيم (أنظر الرسم التوضيحي التالي).
Vidéo (Ar): Sarin gaz, an irreversible enzyme inhibitor of acethylcholinesterase غاز الأعصاب، السارين، مثبط أنزيمي غير عكسي للأستيل كولين إستيراز
علاوة
عن أنزيمات الأسترة (Estérases)، بإمكان
DFP أن يرتبط كذلك بوحدات السيرين التي تتوفر
بالموقع النشيط لأنزيمات هدم البروتين
(Protéases)، مثل التريبسين (Trypsine) و الكيموتريبسين
(Chymotrypsine).
يستلهم التثبيط غير العكسي للأنزيمات، العديد
من التطبيقات في ميدان صناعة الأدوية. هكذا،
تأتي الأسبيرين (Aspirine)، الدواء الأكثر شعبية
في علاج أعراض الحمى، كمثبط غير عكسي لأنزيم
سيكلوأكسيجناز(Cyclo-oxygénase, COX).
يتدخل
أنزيم COX في تخليق البروستاغلاندين (Prostaglandine)
المسبب للحمى و الالتهاب، انطلاقا من
حمض الأراشيدونيك (Acide arachidonique)، الناتج
نفسه عن تحلل الدسم الفسفورية (Phospholipides).
تقوم الأسبيرين، و التي هي حمض خلات الصفصافي
(Acide acétylsalicylique) بلصق لا رجعي لطرف خلات
(Acétate) من المثبط فوق وحدة السيرين
(Sérine) الموجودة بالموقع النشيط للأنزيم،
التي تصبح معطلة، نهائيا. تظهر الصورة
التالية بعض بنيات الأنزيم المعطل.
المزيد
في كتاب 'علوم الحياة. بروتينات و أنزيمات'،
2013، م. بعزيز
- Mécanisme
de catalyse à plusieurs substrats. Moyens d'étude
- Mécanisme de catalyse ping-pong
- Mécanisme de catalyse au
hasard fixation indépendante
- Mécanisme de catalyse au ordonné
(séquencé)
- Enzymologie-enzymes
(exercices)
- QCM-Enzymes.
Structure et fonction (bases)
-
Hexokinase
- Coenzyme
Atransférase
- Amine
oxydase
- Inhibiteurs.
Applications
- QCM-Inhibiteurs-1
- QCM-Inhibiteurs-2.
- Phospholipase, Allostérie
- Citrate synthétase, Peroxydase (Examen)
- Chélatase, Aspartate transcarbamylase. Examen
- Enzymologie. Examen 4
- Enzymologie. Examen 5
- Polyphénoloxydase.
Examen S5
-
Phospholipase A2.Examen
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